En 2005, Luisana vuelve a la televisión, en la sitcom Casados con hijos, una adaptación argentina de Married with Children, esta vez junto a su hermano, Dario Lopilato, a Guillermo Francella y Florencia Peña. En ella interpreta a Paola, la hija atolondrada de la familia Argento. Éste es uno de los trabajos que la impulsa a la fama y que destapa la vena más sensual de la actriz.